IKZF1-Mutationen als erblicher Risikofaktor erkannt

Mutationen im Gen IKZF1 weisen bei Kindern offensichtlich auf ein erhöhtes Risiko hin, eine akute lymphatische Leukämie zu entwickeln. Eine familiäre Häufung wurde festgestellt. Die Studie, die diese Zusammenhänge untersuchte, wurde im Dezember 2016 als Late Breaking Abstract während der 58. Jahrestagung der amerikanischen Hämatologen (ASH) in San Diego vorgestellt. Die Studie wurde initiiert, nachdem es in einer einzigen deutschen Familie zu mehreren Fällen von pädiatrischer ALL gekommen war und eine Genanalyse dieser Familienmitglieder zeigte, dass eine Mutation im IKZF1-Gen gehäuft auftrat und somit eine mögliche Ursache dafür sein könnte. Das Gen IKZF1 kodiert das Protein Ikaros, das eine essenzielle Rolle bei der Entwicklung von Lymphozyten spielt.

In der aktuellen Studie wurden die IKZF-Gene der DNA des Bluts von mehr als 5000 Kindern mit ALL sequenziert. Dabei wurden 28 Genvariationen von IKZF1 identifiziert. Diese Varianten von IKZF1 wurden dann in Zellkulturen eingebracht, um ihren Effekt auf die Aktivität von Ikaros abzuschätzen, nämlich den Einfluss auf das Zellwachstum und das Ansprechen auf Chemotherapie. Es zeigte sich, dass die meisten dieser Genvarianten erheblich an der Leukämie-Entwicklung beteiligt waren, beispielsweise durch erhöhte Zellaggregation und „Stickiness“ der Zellen im Knochenmark. Einige Varianten reduzierten signifikant die Empfindlichkeit der Leukämiezellen auf den Tyrosinkinasehemmer Dasatinib, der häufig zur Behandlung von Hochrisikoformen der ALL angewendet wird, wie der Philadelphia-Chromosomen-positiven ALL.

„Das Auftreten von Leukämie als Familienerkrankung scheint häufiger zu sein, als bisher erwartet“, resümierte die leitende Autorin der Studie Michelle Churchmann, St. Jude Children’s Research Hospital, Memphis. Die Ergebnisse dieser Studie könnten dazu dienen, Familienmitglieder zu screenen und aufzuklären. Das Forscherteam plant eine Weiterführung der Studie, besonders die Beobachtung des klinischen Outcomes der Patienten mit IKZF1-Varianten, aber auch eine genaue Analyse, wie diese Mutationen vererbt werden.