Originalarbeit
Off-Label-Use in der Onkologie – Handlungsalgorithmus bei der Verordnung einer Chemotherapie
Obwohl die meisten Probleme, die mit Off-Label-Use zusammenhängen, im Wesentlichen bekannt sind, werden Zytostatika in der Erstlinien-Therapie und auch insbesondere bei Therapieversagen einer herkömmlichen Therapie regelmäßig außerhalb ihrer Zulassung eingesetzt. Im Universitätsklinikum Heidelberg findet die Verordnung patientenindividuell zubereiteter Chemotherapeutika mittels eines elektronischen Verordnungssystems statt. Hier stehen dem verordnenden Arzt Therapiestandardschemata zur Verfügung, die den aktuellen Empfehlungen und klinischen Daten im jeweiligen Indikationsbereich entsprechen. Dennoch kann der Arzt im Rahmen der ärztlichen Therapiefreiheit Verordnungen tätigen, die von diesen Standards abweichen. Ein möglicher Off-Label-Use im Sinne einer nicht zugelassenen Indikation wird in solchen Fällen bisher in der Regel nicht bemerkt.
Hier soll ein Ansatz zur Erkennung von geplanten Off-Label-Anwendungen bei der Verordnung von patientenindividuellen onkologischen Therapien sowie ein darauf folgender Handlungsalgorithmus anhand plausibler Kriterien vorgestellt werden. Der entwickelte Ansatz soll zu einem späteren Zeitpunkt im elektronischen Verordnungssystem implementiert werden.
Schlüsselwörter: Off-Label-Use, No-Label-Use, Zulassung, Sozialrecht, Haftung, Erstattungsfähigkeit, Arzneimitteltherapiesicherheit
Krankenhauspharmazie 2013;34:425–30.
Originalarbeit
Aseptische Herstellung von Parenteralia in einer Isolatorstrecke
Mit der aktuellen Apothekenbetriebsordnung wurden die Anforderungen an die Arbeitsumgebung bei der aseptischen Herstellung parenteraler Arzneimittel erhöht. Erfüllt die Arbeitsumgebung im Hinblick auf Partikel- und Keimzahl nur die Anforderungen der GMP-Reinheitsklasse D, so ist der Einsatz eines Isolators als lokale Herstellungszone erforderlich. Bislang ist allerdings nicht eindeutig definiert, wie ein Isolatorsystem beschaffen sein muss, um eine hygienisch einwandfreie Parenteralia-Herstellung zu ermöglichen. Auch die Gestaltung des Arbeitsablaufs wirft beim Einsatz dieser bislang nur wenig genutzten Technik eine Reihe ungeklärter Fragen auf.
Im Rahmen einer umfangreichen Simulationsherstellung mit Nährlösungen wurde die Eignung einer Isolatorstrecke mit vorgeschalteter Sicherheitswerkbank für die aseptische Herstellung von Parenteralia (insbesondere Zytostatika) unter „A in D“-Bedingungen untersucht. Neben der Qualifizierung des Geräteverbunds galt es, die Wirksamkeit der Arbeitsweise im Hinblick auf die Einhaltung aseptischer Bedingungen zu belegen. Zu diesem Zweck wurden die nach einem strengen Handlungsablauf befüllten Endbehältnisse bebrütet und auf Keimwachstum kontrolliert. Mithilfe von Sedimentations- und Abklatschplatten erfolgte zudem eine Überwachung der mikrobiellen Belastung kritischer Bereiche innerhalb der Isolatorstrecke. Vor dem Prozess wurde die partikuläre Luftbelastung innerhalb und außerhalb der Herstellungsgeräte ermittelt.
Alle ermittelten Parameter zeigen, dass eine GMP-gerechte aseptische Herstellung von Parenteralia mithilfe einer Isolatorstrecke in einer Umgebung der Reinheitsklasse D nachweislich möglich ist. Eine vorgeschaltete Sicherheitswerkbank stellt ein geeignetes Einschleuskonzept dar, um Materialien vorzubereiten und sicher in den Isolator einzubringen. Im Vergleich zur Arbeit in einer Sicherheitswerkbank („A in B“ oder „A in C“) müssen allerdings Einschränkungen hinsichtlich des Zeitaufwands und der Ergonomie in Kauf genommen werden. Eine gute Planung der Arbeitsabläufe sowie zunehmende Erfahrung dürften diese Nachteile jedoch wieder ausgleichen und ein effektives „A in D“-Arbeiten ermöglichen.
Schlüsselwörter: Isolator, aseptische Herstellung, GMP, parenterale Arzneimittel, Zytostatika
Krankenhauspharmazie 2013;34:431–8.
English abstract
Aseptic manufacturing of parenteral drugs using an isolator system
Due to the current (German) ordinance on the operation of pharmacies, the clean room requirements for the aseptic preparation of parenteral drugs have been increased. As a rule, sterile medicinal products should be manufactured under “A in B” conditions. If the background environment, with regard to the particle and microbial counts, fulfils GMP clean room grade D only, it becomes necessary to use an isolator as the local preparation zone. Nevertheless, there has been no distinct definition how an isolator must be designed to provide hygienically perfect conditions. Furthermore, the structuring of the work poses a series of unanswered questions until now.
In this study we examined the suitability of an isolator with a pre-connected safety cabinet for the aseptic preparation of parenterals (especially cytostatics) under “A in D” conditions. For this purpose, we used a comprehensive simulated preparation procedure with nutrient solutions. Apart from the qualification of the equipment setup, it was necessary to prove the effectiveness of the work process with regard to aseptic conditions. The final containers, filled in a specified sequence, were incubated and subsequently checked for microbial growth. With the aid of sedimentation and contact plates, the microbial burden of critical areas within the isolator equipment set up was also monitored. Before starting, the manufacturing process the particulate contamination in- and outside of the laboratory preparation equipment was measured.
All determined parameters show, that a GMP-compliant aseptic preparation of parenteral drugs using an isolator system in a clean room grade D environment is technically feasible. A pre-connected safety cabinet presents a suitable transfer concept to prepare materials and pass them safely into the isolator. However, in comparison to a safety cabinet one has to accept certain limitations in terms of time expenditure as well as ergonomics. A good workflow plan as well as growing experience should offset these disadvantages and enable effective working even under “A in D” conditions.
Key words: Isolator, aseptic manufacturing, GMP, parenteral, cytostatic
Kongress
IfSG, KRINKO, Kommission ART, ABS
Folgen für die Praxis
Angesichts steigender antimikrobieller Resistenzen gestaltet sich die Behandlung bakterieller Infektionskrankheiten zunehmend schwieriger. Mit den verfügbaren Antibiotika lässt sich vielfach kaum noch etwas ausrichten; neue Substanzen sind nicht in Sicht. Um dieser Situation in medizinischen Einrichtungen Herr zu werden, bedarf es vor allem eines rationalen Antiinfektiva-Einsatzes und der konsequenten Umsetzung der zur Verhütung nosokomialer Infektionen erforderlichen Krankenhaushygiene. Mit den auf dem rechtlichen Instrumentarium (Infektionsschutzgesetz) fußenden Strategien, Surveillance-Systemen, Maßnahmen und Tools befasste sich ein am 1. Juni 2013 ausgerichtetes Seminar im Rahmen des 38. Wissenschaftlichen Kongresses des Bundesverbandes Deutscher Krankenhausapotheker (ADKA) e.V. in Dresden.
Kongress
Der Mitarbeiter – das unbekannte Wesen
Wie könnte der ideale Mitarbeiter aussehen, wie ein makelloser Chef? Welche Eigenschaften sollten sie aufweisen, welche Erwartungen erfüllen? Und vor allem: Wie erkennt man sie in ihren charakteristischen Grundzügen? Diesen und weiteren Fragen gingen Pamela Kantelhardt, Mainz, und Holger Hennig, Stuttgart, auf die Spur. Die Ergebnisse ihrer Überlegungen und Recherchen stellten sie in einem am 1. Juni 2013 ausgerichteten Seminar im Rahmen des 38. Wissenschaftlichen Kongresses des Bundesverbandes Deutscher Krankenhausapotheker (ADKA) e.V. in Dresden vor.
Der klinisch-pharmazeutische Fall
Eine unbehandelte Hypokalzämie als interdisziplinäre Herausforderung
Bei der routinemäßigen Kurvenvisite auf der neurologischen Intensivstation (Stroke-Unit) bemerkt der Stationsapotheker bei einer Patientin eine unbehandelte Hypokalzämie und spricht die verantwortliche Ärztin darauf an. Durch die vom Stationsapotheker angeregte weiterführende Diagnostik wird bei der Patientin ein Hypoparathyreoidismus als Folge einer anamnestisch bislang nicht erfassten Thyreoidektomie festgestellt und daraufhin entsprechend medikamentös behandelt.
Serie
Medikationsfehler:
Farbliche Kennzeichnungen allein verhindern keine Fehler
In der Zytostatikaherstellung werden zwei Elastomerpumpen mit dem gleichen Füllvolumen, aber unterschiedlichen Infusionsraten verwechselt. Der Fehler fällt auf der Station vor der Applikation auf.
Serie
Analyse von CYP450-Wechselwirkungen – kleiner Aufwand, große Wirkung:
Das Interaktionspotenzial der Protonenpumpeninhibitoren (PPI)
Für die Bewertung des pharmakokinetischen Interaktionspotenzials der Protonenpumpeninhibitoren (PPI) sind deren modulierende Eigenschaften auf das Cytochrom-P450-Isoenzym CYP2C19 von maßgeblicher Bedeutung. In der Interaktionstabelle (Tab. 1) wird das Verhalten von fünf Protonenpumpeninhibitoren zu Cytochrom-P450-Isoenzymen dargestellt.
Referiert & kommentiert
Neue Antibiotika
Welche Substanzen gegen gramnegative bakterielle Infektionen befinden sich in der Entwicklung?
Neue Wirkstoffe gegen multiresistente Bakterien werden dringend benötigt. Eine Autorengruppe der Infectious Diseases Society of America (IDSA) stellt in einem Übersichtsbeitrag sieben Substanzen gegen gramnegative Erreger vor, die sich derzeit in der klinischen Entwicklung befinden.
Referiert & kommentiert
Antibiotic Stewardship
MRSA-Bakteriämie: Daptomycin überlegen bei Vancomycin-MHK >1 mg/l
Die Einführung einer Antibiotic-Stewardship-Behandlungsleitlinie verbesserte in einem amerikanischen Krankenhaus die klinischen Behandlungsergebnisse bei Patienten mit MRSA-Bakteriämie. Die Patienten profitierten von einem frühzeitigen Wechsel von Vancomycin auf Daptomycin, wenn die minimale Hemmkonzentration (MHK) von Vancomycin gegenüber dem MRSA-Stamm bei >1 mg/l lag.
Referiert & kommentiert
Wechselwirkungen
CSE-Hemmer und Makrolide
Eine retrospektive Kohortenstudie kommt zu dem Ergebnis, dass die Interaktion von CYP3A4-hemmenden Makroliden und CSE-Hemmern zu schwerwiegenden Komplikationen wie Rhabdomyolyse und akutem Nierenversagen führen kann.
Referiert & kommentiert
Paclitaxel bei Mammakarzinom
Wöchentliche versus zweiwöchentliche Gabe
Die wöchentliche Gabe von Paclitaxel (Taxol) in geringerer Dosierung wirkt bei Patienten mit frühem Hochrisiko-Mammakarzinom auf das progressionsfreie Überleben vergleichbar gut wie eine Standarddosis alle zwei Wochen gegeben. Allergische Reaktionen, muskuloskeletale Schmerzen und Neuropathien waren jedoch bei zweiwöchentlicher Gabe häufiger, so das Ergebnis der Phase-III-Studie S0221, das bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Chicago vorgestellt wurde.
Referiert & kommentiert
Lieferengpässe in der Onkologie auch in den USA
Wie reagieren die Ärzte?
Von Lieferengpässen onkologischer Präparate wird nicht nur in Europa, sondern durchaus auch in den Vereinigten Staaten von Amerika berichtet. Es gibt aber wenig Literatur über das Ausmaß dieser Lieferengpässe, um welche Arzneimittel es überwiegend geht und besonders darüber, wie Ärzte darauf reagieren bzw. welche Auswirkungen es auf die Patienten hat.
Referiert & kommentiert
Multiresistenz
Unterstützung durch das RKI bei MRE-Ausbruch
Nosokomiale Infektionen können Einzelpersonen zum Verhängnis werden; gelegentlich verursachen sie allerdings aber in Gestalt eines Ausbruchs zeitgleich gehäufte Todesfälle, insbesondere wenn multiresistente Erreger (MRE) gewohnte Therapiestrategien ad absurdum führen. In solchen Situationen kann gemäß §4 Abs. 1 des neuen Infektionsschutzgesetzes das zuständige Gesundheitsamt nach Ersuchen der obersten Landesgesundheitsbehörde auch vom Robert Koch-Institut (RKI) beraten werden. Die Unterstützung erstreckt sich auf alle erforderlichen Maßnahmen zur Vorbeugung, Erkennung und Prävention der Weiterverbreitung lebensbedrohlicher Infektionen.