Die Krankenhausapotheke als Garant für innovative und sichere Arzneimitteltherapie

Abb. 1. Die Referenten und Organisatoren des XVIII. Kasseler Symposiums für Krankenhausapotheker. Von links: Dr. Luzian Baumann, Wetzlar, Prof. Dr. Ines Kappstein, Traunstein (vorne), Sabine Steinbach, Trier, Dr. Frank Dörje MBA, Erlangen, Prof. Dr. Katja Taxis, Groningen, Bernd Rohleder, B. Braun Melsungen AG, Prof. Dr. Irene Krämer, Mainz, Priv.-Doz. Dr. Marc-Alexander Burmeister, B. Braun Melsungen AG, Dr. Niels Kegel, München, Bernd Hassel, B. Braun Melsungen AG

Zum zweiten Mal gewährte die Firma B. Braun Melsungen AG detaillierte Einblicke in ihre innovativen Entwicklungs- und Produktionsbereiche im Rahmen einer Fortbildung für Krankenhausapotheker (Abb. 2). Bei dem herzlichen Empfang durch den Verkaufsleiter, Bernd Rohleder, erläuterte Bernd Hassel, Group Senior Vice-President CoE Pharmaceuticals, Konzept, Bauphasen und Fertigstellung des neuen Herstellungsbereichs, in dem zukünftig Nutriflex^®-Drei-Kammer-Beutel zur parenteralen Ernährung für den europäischen Markt sowie aminosäurehaltige bzw. lipidhaltige Monobags für den außereuropäischen Markt hergestellt werden. Bei voller Auslastung können jährlich bis zu 20 Millionen Einheiten abgefüllt und auf Paletten versandfertig bereitgestellt werden. Der gesamte Prozess findet in einer Halle mit unterschiedlichen Reinraumzonen statt. Damit verbunden war auch die Erweiterung der Leerbeutelproduktion, die in der Schweiz stattfindet. Nach dem Vortrag konnten die Produktionsstätten, die sich in der Validierungsphase befinden, bei weitgehend vollautomatisiertem Betrieb besichtigt werden. Experten der Firma begleiteten den Rundgang und erläuterten die Details. Die Zulassungs- und Validierungsprozesse der Produktionsanlage sollen Ende 2013 abgeschlossen sein. Besonderes Augenmerk wird auf die schützende Umverpackung für den sicheren Transport der TPN-Beutel gelegt (TPN: totale parenterale Ernährung), ein Aspekt, der auch bei den Vorträgen des Symposiums noch eine wichtige Rolle spielen sollte.

Abb. 2. Detail aus der Produktionsanlage Life-Nutrition B. Braun Melsungen AG. In diesem Herstellungsschritt werden die fertig gefüllten und eingeschweißten Beutel vollautomatisch in die Kartonage gelegt.

Am nächsten Tag wurde das Symposium unter der Moderation von Sabine Steinbach, Apotheke Klinikum Mutterhaus der Borromäerinnen, Trier, eröffnet.

Der Vortrag von Dr. Frank Dörje, MBA, Apotheke Universitätsklinikum Erlangen, zum Thema Nutzenbewertung von Arzneimitteln zeigte sowohl die aktuelle Problematik als auch die zukünftigen Entwicklungen in der Steuerung und Begrenzung der Arzneimittelausgaben in der gesetzlichen Krankenversicherung. Kostentreiber sind vor allem die teuren innovativen Präparate mit jährlich zweistelligen Zuwachsraten, stellte Dörje fest. Ihr Anteil am GKV-Arzneimittelumsatz erreicht bereits rund 26%, obwohl ihr Verordnungsanteil nur 2,5% beträgt.

Nach wie vor ist die Nutzenbewertung von Arzneimitteln ein Thema, das viele Fragen aufwirft. Schon der Begriff „Nutzen“ wird aus ökonomischer Sicht völlig anders definiert als aus medizinischer Perspektive, und jeder Patient hat sicherlich seine eigenen Erwartungen an ein ihm nützendes Präparat, erklärte Dörje. Das Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AMNOG) definiert: „Der Nutzen eines Arzneimittels […] ist der patientenrelevante therapeutische Effekt insbesondere hinsichtlich Verbesserung des Gesundheitszustands, der Verkürzung der Krankheitsdauer, der Verlängerung des Überlebens, der Verringerung von Nebenwirkungen oder einer Verbesserung der Lebensqualität.“ Fragen wie „teure Innovationen in der Onkologie – für alle?“, „Was ist ein Lebensjahr wert“ oder „Ist das unbeschwerte Lebensjahr eines Kindes mehr wert, als ein Jahr, das ein alter Patient im Rollstuhl verbringt?“ zeigen, wie schwierig es ist, ein solides Fundament für eine Nutzenbewertung zu entwickeln. Dabei ist die Nutzenbewertung nur ein, wenn auch wesentlicher Baustein für Strategien beispielsweise im Bereich der evidenzbasierten Medizin, des AMNOG, der „Comparative Effectiveness Research“ (CER, USA) oder des Qaly-Konzepts (Großbritannien und Schweden). Voraussetzung für eine effektive Nutzenbewertung ist die Kenntnis möglichst vieler Daten. Das heißt, dass eine umfangreiche Datensammlung bei klinischen Studien und eine vollständige Publikation aller Studienergebnisse auch nach der Markteinführung eines Arzneimittels essenziell sind. Im Krankenhaus erheben vor allem Ärzte und Krankenhausapotheker Daten für klinische Studien mit Arzneimitteln. Entsprechend sollten diese Berufsgruppen auch am Verfahren der Nutzenbewertung beteiligt werden, wie es in einer gemeinsamen Stellungnahme der ADKA und des VUD (Verband der Universitätsklinika Deutschlands) formuliert wurde. Als unabhängiger Partner steht seit Januar 2011 das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) zur Seite. Ziel ist, eine frühe Nutzenbewertung für neue Arzneimittel zu erstellen und damit zu erreichen, dass teure Neueinführungen mit schlechter Nutzenbewertung als nutzlose Kostentreiber schnell wieder aus der Therapie verschwinden. Andererseits sollen positiv bewertete Innovationen frühzeitig in Festbetrags- und Rabattregelungen zur Regulierung der Therapiekosten einbezogen werden. Ob eine frühe Nutzenbewertung wie geplant schon nach drei Monaten möglich ist, wird sich in Einzelfällen zeigen. Aber auch wenn der Zeitrahmen einmal nicht genau eingehalten werden kann, ist das Modell erfolgversprechend.

Zunächst stellte Prof. Dr. med. Ines Kappstein, Krankenhaushygiene Klinikum Traunstein, aus ihrer Sicht fragwürdige Anforderungen der Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung (AMWHV) und der ADKA-Leitlinie „Aseptische Herstellung und Prüfung applikationsfertiger Parenteralia“ aus dem Jahr 2003 zur Diskussion, darunter beispielsweise die Desinfektion von Handschuhen, die Sterilisation von Schuhen, das Verbot, Make-up aufzutragen, oder die Entfernung von Ausgüssen und Abflüssen im Reinraumbereich. Aus ihrer Sicht fehlt vielen Vorgaben das wissenschaftliche Fundament – es gibt oftmals keine hygienischen Untersuchungsergebnisse, die die geforderten Maßnahmen rechtfertigen würden.

Nach einer Studie von Thomas M. et al. [1] sind die größten Risikofaktoren für eine Kontamination einer parenteralen Zubereitung das Personal und die Luftqualität im Laminar-Air-Flow-Gerät. Die Produktkontaminationsrate bei einem Laminar-Air-Flow-Gerät ohne Reinraumumgebung mit Personal ohne Reinraumkleidung ergab einen Wert von 0,299% (6 Kontaminationen/2007 Proben). Im Vergleich dazu war die Rate bei Laminar-Air-Flow-Geräten in Reinraumumgebung mit Personal in Reinraumkleidung 0,345% (7 Kontaminationen/2030 Proben). „Entscheidend für das Kontaminationsrisiko ist die aseptische Technik des Personals – nicht belegt ist der Einfluss der Reinraumumgebungsbedingungen“, so lautete das Fazit von Kappstein.

Prof. Dr. Katja Taxis, Groningen Research Institute of Pharmacy, Niederlande, analysierte Medikationsfehler in der Infusionstherapie. Nach Krähenbühl-Melcher et al. liegt die Rate für Medikationsfehler in Krankenhäusern bei 6% [2]. Davon passieren die häufigsten Fehler bei der Verordnung (17%) sowie bei der Zubereitung und Verabreichung (55%) der Medikationen. Eine detaillierte Untersuchung von McDowell et al. zeigt, dass die Fehlerhäufigkeit mit gezielter Fehlerkontrolle auf etwa ein Drittel reduziert werden kann [3]. Taxis stellte drei Strategien zur Verbesserung der Arzneimitteltherapiesicherheit vor, bei denen Krankenhausapotheker mitwirken sollen:

• Verbesserung der Verordnungskompetenz vor allem von jungen, unerfahrenen Ärzten.
• Schulung des Pflegedienstes bei der Rekonstitution und Applikation von Arzneimitteln.
• Erstellung von Arbeitsanweisungen und Formularen für den Medikationsprozess.

Als besonders lohnenswerter Bereich für derartige Maßnahmen nannte Taxis die Neonatologie. Die meist komplexe Pharmakotherapie muss dort immer wieder den sich verändernden Stoffwechselparametern angepasst werden. Pharmakokinetik und -dynamik müssen ständig überwacht werden, Dosiskorrekturen sind an der Tagesordnung. Vielfach wird im Off-Label-Bereich gearbeitet. Manche Darreichungsformen von Arzneimitteln sind für die Frühchen nicht geeignet. Auch kleine Fehler können hier dramatische Konsequenzen haben. Bislang gibt es nur wenige Untersuchungen über Medikationsfehler in dieser Disziplin. Ein zweijähriges Projekt eines klinischen Pharmazeuten im multidisziplinären Team zeigte, dass mit oben genannten Strategien die Fehlerhäufigkeit deutlich von 49% auf 31% reduziert werden konnte. Die häufigsten Fehler waren dabei eine unzureichende Mischung der Wirkstoffe in den Trägerlösungen und zu hohe Applikationsgeschwindigkeiten. Allerdings darf man sich mit einer Fehlerrate von 31% nicht zufriedengeben, forderte Taxis. Die kontinuierliche Weiterführung der begonnenen Maßnahmen sowie zusätzliche Strategien sind deshalb dringend notwendig. Welche weiteren Möglichkeiten gibt es? Taxis empfahl, die Medikationsstruktur zu ändern. Beispielsweise könnten Pharmazeuten die Medikation überprüfen, oder es könnten unterstützende technische Systeme wie die elektronische Verordnung und Barcode-Verifizierung etabliert werden. Außerdem müssten Medikationsfehler noch stärker ins Bewusstsein rücken, forderte Taxis. Sie müssen daher dokumentiert und im Krankenhaus sowie auf nationaler und internationaler Ebene unter Wahrung der Anonymität bekannt gemacht werden.

Prof. Dr. Irene Krämer, Apotheke der Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität, Mainz, zog in ihrem Vortrag die Lehren aus der Krisensituation in Mainz im August 2010. Das Verfahren war zum Zeitpunkt des Vortrags noch nicht abgeschlossen.

Elf schwerkranken Kindern der Kinderintensivstationen der Universitätsmedizin Mainz wurden mit Bakterien und Endotoxinen verunreinigte Mischinfusionslösungen zur parenteralen Ernährung über mehr als zwölf Stunden injiziert. Ursache der Verunreinigung war eine kontaminierte, industriell hergestellte Aminosäurelösung. Die Mischinfusionen wurden über Infusionssysteme mit Inline-Bakterienfiltern und Zeta-Potenzial appliziert. Nur bei zwei der elf Kinder wurden die Erreger in Blutkulturen nachgewiesen. Alle Patienten hatten klinische Zeichen eines Endotoxinschocks. Drei Kinder verstarben, wobei der ursächliche Zusammenhang noch nicht endgültig geklärt ist. Aus dem exorbitant hohen Endotoxingehalt im Rückstellmuster (1111 I. E./ml) konnte berechnet werden, dass die Kontamination der Lösung vermutlich bereits vor mehr als drei Monaten stattgefunden haben musste. Zudem muss die Kontamination außerhalb des Herstellungsbereichs der Apotheke der Universitätsmedizin Mainz stattgefunden haben, weil in keiner der umfangreichen Umgebungsuntersuchungen die fraglichen Bakterienspezies (Escherichia hermanii und Enterobacter cloacae) gefunden wurden.

Folgende Lehren wurden aus der Krisensituation gezogen:

• Der Umgang mit den öffentlichen Medien bedarf professioneller Unterstützung (Pressestelle).
• Fotos von Mitarbeitern dürfen nicht an die Medien weitergegeben werden.
• Eine lückenlose Dokumentation ist sinnvoll.
• In den Herstellungsbereichen sind regelmäßig Umgebungskontrollen und Fingerabklatschtests durchzuführen.
• An jedem Arbeitstag sind Dummys herzustellen und mikrobiologisch zu untersuchen.
• Nur geschulte, zuverlässige Mitarbeiter dürfen herstellen (Eingangs- und Revalidierung des Personals).
• Alle Ausgangslösungen sind gründlich auf Unversehrtheit zu prüfen. Auch klare Lösungen können mikrobiologisch kontaminiert sein. (Ergänzung des Verfassers: Glucose 70% darf nicht als autosteril eingeschätzt werden.)
• Eine nicht zerstörende Prüfung der Ausgangslösungen auf Kontamination ist wünschenswert (evtl. POC-Endotoxinbestimmungen [POC: Point of care]).
• Verbrauchsmaterialien und leere/angebrochene Infusionsflaschen sollten gesammelt und mit Verwendungsdatum versehen eine Woche lang aufbewahrt werden.
• Die Applikation der Mischinfusionen sollte über Bakterienfilter erfolgen, wobei die Abscheidung von Endotoxinen durch Filter mit Zeta-Potenzial bei elektrolyt- und aminosäurehaltigen Lösungen eingeschränkt ist.

Insbesondere wies Krämer darauf hin, dass die Transportsicherheit der Ausgangsmaterialien verbessert werden muss. Infusionslösungen müssen sicher verpackt sein. Was nützen strenge GMP-Vorgaben (GMP: Good manufacturing practice; Gute Herstellungspraxis) und die aufwändigen Produktionsstraßen bis zur fertigen Palette, wenn die Ware beim Transport beschädigt wird? Besonders gefährlich sind Transportschäden, die man nicht sofort erkennen kann, beispielsweise Haarrisse in Glasflaschen oder kleine Einrisse in Sterilverpackungen. Was die Sicherheit angeht, muss der Transportprozess der Arznei- und Hilfsmittel vom Hersteller zu den Apotheken derzeit als das schwächste Glied in der Kette vom pharmazeutischen Rohstoff bis zur Herstellung der Mischinfusionen angesehen werden. Bei den Transportschäden besteht wie bei den Medikationsfehlern Handlungsbedarf: Schäden müssen dokumentiert werden, der Hersteller bzw. die Spedition müssen informiert und gegebenenfalls auch im Umgang mit diesen sensiblen Gütern geschult werden. Die derzeit nur begrenzt gegebene Erreichbarkeit der pharmazeutischen Hersteller und des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) zwecks „rapid alert“ sollte verbessert werden.

Die Gute Herstellungspraxis (GMP) und deren mikrobiologische Validierung war das Thema von Dr. Luzian Baumann, Apotheke Lahn-Dill-Kliniken GmbH, Klinikum Wetzlar. Schwerpunkte seines Vortrags bildeten die Möglichkeiten zur Umsetzung der GMP-Vorschriften bei aseptischen Arbeitsverfahren. Dabei muss Sterilität durch die Anwendung eines geeigneten und validierten Herstellungsverfahrens gewährleistet sein, weil weder die Sterilisation im Endbehältnis noch eine mikrobiologische Endkontrolle der Zubereitungen möglich ist.

Analysen von aseptischen Herstellungsverfahren in Apotheken zeigen eine große Diversität hinsichtlich Personalhygiene, Hilfsmitteln, Reinigungs- und Desinfektionsverfahren sowie der Reinraumklassifizierung. Der einzige gemeinsame Nenner ist die Reinraumzone Klasse A unter der Laminar-Air-Flow-Werkbank. Alles im Bereich außerhalb des Laminar-Air-Flow-Geräts variiert von Reinraumklasse B bis D, mit oder ohne Schleusen für Personal und Material. Für aseptische Arbeitsverfahren muss jeder Arbeitsschritt unter Nutzung der optimalen Möglichkeiten zur Verhinderung einer mikrobiellen Kontamination durchgeführt werden. Noch immer ist die Händedesinfektion in Kombination mit der richtigen Handhabung steriler Handschuhe ein Thema, das die Hygieniker beschäftigt, weil sie nicht richtig durchgeführt oder auch vergessen wird. Problematisch ist auch das Einschleusen von Personal und Materialien in die Reinräume.

Viele Apotheken mussten alte Räume zu Reinräumen aufrüsten und die Arbeitsprozesse den vorhandenen Gegebenheiten entsprechend bestmöglich organisieren. In dieser Situation ist es entscheidend, die individuellen Herstellungsverfahren durch mikrobiologische Kontrollen abzusichern. Dies kann in regelmäßigen Abständen durch Simulierung der kritischen Herstellungsschritte mit Nährmedien erfolgen. Auch die retrospektive Revalidierung von bereits über lange Zeit etablierten Zubereitungen ist damit möglich. Durch entsprechende Dokumentation können die einzelnen Untersuchungsergebnisse sowohl zur personen- als auch zur prozessbezogenen Validierung verwendet werden. Zusätzlich muss durch eine beständige Absicherung des Umfelds sichergestellt werden, dass die aseptischen Verfahrensabläufe bei jedem einzelnen Abfüllprozess beherrscht werden. In der Apotheke am Klinikum Wetzlar wurden verschiedene Tabellen zur Dokumentation dieser Prozesse erstellt:

• Ergebnisse der personenbezogenen mikrobiologischen Validierung
• Zu untersuchende Abklatschbereiche mit Ergebnissen
• Erfassung von Sedimentationstests
• Mikrobiologische Umgebungsüberwachung
• Mikrobiologische Validierung von Anbrüchen

Für alle erfassten Einzelwerte wurden Warn- und Aktionsgrenzen festgelegt. Die Kosten-Zeitaufwand-Analyse ergab folgende Gesamtwerte für den Zeitraum der letzten neun Jahre:

• Umgebungsmonitoring: 1907 Sedimentationsplatten und 4034 Abklatschtests kosteten rund 4500 Euro und 240 Stunden Zeit.
• Nährmedienabfüllung: 4132 Beutel und 33056 Transferschritte kosteten rund 19000 Euro und 207 Stunden Zeit.

Diese Ergebnisse zeigen, dass ein mikrobiologisches Monitoring nach GMP unter finanziell und zeitlich akzeptablen Bedingungen auch in Krankenhauspotheken realisierbar ist, die nicht über den perfekten Neubau mit modernen Schleusen und technischen Ausrüstungen, beispielsweise kontinuierliche Partikelkontrolle, verfügen.

Dr. Niels Kegel, BlueProfit – Managementberatung, München, widmete sich in seinem Vortrag dem Thema „Marketing des Produkts“. Ziel der Präsentation war, Wege zur aktiven Positionierung der Krankenhausapotheke in einem herausfordernden Umfeld aufzuzeigen und damit den Wertbeitrag für das Krankenhaus herauszustellen. Kegel empfahl, zunächst die Erwartungen an die Krankenhausapotheke aus Kundensicht zu analysieren. Dazu sollte man sich zuerst einen Überblick verschaffen, welche Arten von Kunden es im Krankenhaus gibt (z. B. Patient, Pflegepersonal, Arzt, Labor, Verwaltung). Danach sollte man die Leistungsmerkmale der Apotheke zusammenstellen und herausfinden, wie diese von den unterschiedlichen Kunden wahrgenommen werden. Alle Kunden, erklärte Kegel, fragen sich letztendlich: „Welche Vorteile bietet die Apotheke für mich?“ und „Was kostet mich diese Leistung?“. Idealerweise sollte eine Krankenhausapotheke diese Fragen durch gezielte Information der einzelnen Kundengruppen bereits beantwortet haben, bevor der Kunde die Frage überhaupt stellt, lautete der Appell, mit dem Kegel seinen Vortrag beendete.

1. Thomas M, Sanborn MD, Couldry R. I.V. admixture contamination rates: Traditional practice site versus a class 1000 cleanroom. Am J Health Syst Pharm 2005;62:2386.

2. Krähenbühl-Melcher A, et al. Drug related problems in hospitals: A review of the recent literature. Drug Saf 2007;30: 379–407.

3. McDowell SE, et al. Republished paper: Where errors occur in the preparation and administration of intravenous medicines: a systematic review and Bayesian analysis. Postgrad Med J 2010;86;734–8.

Dr. Martin Sutter, Apotheke des Universitätsklinikums Freiburg, Hugstetter Straße 55, 79106 Freiburg, E-Mail: martin.sutter@uniklinik-freiburg.de