Telomere und Telomerase: Neue Zielstrukturen für die Tumortherapie?

In normalen somatischen Zellen werden die Chromosomenenden (Telomere) mit jeder Zellteilung verkürzt. Mit Erreichen einer kritischen Telomerlänge treten die Zellen aus dem Zellzyklus aus und deren Apoptose wird eingeleitet. Im Gegensatz dazu bleibt in Tumorzellen durch die verstärkte, induzierte Aktivität einer reversen Transcriptase (Telomerase) die Telomerlänge nahezu konstant. Durch die hohe Aktivität der Telomerase in Tumorzellen wird der Verlust von Telomeren kompensiert und damit deren „Unsterblichkeit“ erreicht. Vier klinisch-pharmazeutische Anwendungen, bei denen dem Telomere/Telomerase-System eine wesentliche Bedeutung zukommt, sind möglich: Inhibierung der Telomerase als potenzielle Tumortherapeutika, Aktivierung der Telomerase bei Alzheimer-Demenz, Dyskeratosis congenita, aplastische Anämie sowie pulmonale Fibrose, Diagnose und Prognose von Tumorerkrankungen und Gewebe-Engineering. Im Fokus dieses Reviews liegen der Aufbau und die Funktion des Telomere/Telomerase-Systems und die pharmakologische Intervention mit Anti-Tumor-Wirkung. Inhibitoren lassen sich nach ihrer möglichen Zielstruktur, pharmakodynamischen oder chemisch-strukturellen Gesichtspunkten klassifizieren. Eine Inhibierung des Telomerasesystems ist mit Hilfe der Gentherapie, der Immuntherapie oder mit niedermolekularen Wirkstoffen unterschiedlicher Zielstruktur im Enzymsystem möglich. Präklinisch ist bis Ende 2009 eine Vielzahl von Telomerase-Inhibitoren identifiziert worden; aus den Gruppen der Gentherapeutika und aktiven Immuntherapeutika befinden sich einige in den klinischen Phasen I bis III. Blackburn, Szostak und Greider wurden für ihre Entdeckung der Telomere sowie für die Identifizierung und Charakterisierung des Enzyms Telomerase mit dem Nobelpreis 2009 in Medizin und Physiologie ausgezeichnet [5, 23].
Schlüsselwörter: Telomere, Telomerase, Inhibitoren, Gentherapie, Immuntherapie
Krankenhauspharmazie 2010;31:295–304.