Farnesyltransferase-Hemmer

Viele Proteine werden posttranslational durch das Enzym Farnesyltransferase modifiziert. Im Rahmen dieser Modifikation wird ein Farnesyl-Rest an eine Cystein-Seitenkette am C-terminalen Ende der Substrate übertragen. Diese Farnesylierung ist essenziell für biochemische, bei Tumorerkrankungen oft überaktivierte Prozesse. Eine Hemmung dieser Prozesse über die Hemmung der Farnesyltransferase scheint ein rationaler Therapieansatz zu sein. Inhibitoren der Farnesyltransferase (FTI) befinden sich schon seit längerer Zeit, ursprünglich als Target für onkogene Ras-Proteine, in der Entwicklung als Zytostatika, daneben zeigen sie auch antiparasitäre und virustatische Effekte. Die Einteilung der Farnesyltransferase-Hemmer, die gegen Tumoren wirksam sind, wurde über die Substrat-Strukturanalogie vorgenommen. Farnesyltransferase-Hemmer sind wie die EGFR-Hemmer (EGFR; epidermal growth factor receptor) einer neuen Generation von Zytostatika, den Signaltransduktions-Inhibitoren, zuzuordnen, die sich klinisch und pharmakokinetisch zum Teil erheblich von den klassischen Zytostatika unterscheiden. Dies betrifft das Studiendesign, die Dosis/Wirkungseffekte, Nebenwirkungen, Kombinationsprofile, Anwendungsdauer und die antitumorale Wirkung. Aus der Vielzahl präklinisch hoch wirksamer Farnesyltransferase-Hemmer sind bisher sieben Verbindungen in humanklinischen Studien bei soliden Tumoren und in der Folge bei Leukämieformen untersucht worden. In dieser Übersicht werden Pharmakodynamik, Struktur-Wirkungs-Beziehungen und erste klinische Anwendungen der Farnesyltransferase-Hemmer als Tumortherapeutika beschrieben.
Schlüsselwörter: Farnesyltransferase, Farnesyltransferase-Inhibitoren (FTI), Signaltransduktion, CAAX-Proteine
Krankenhauspharmazie 2006;27:49–58.